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Metformina usada em crianças e adolescentes com leucemia recidivada

5 Junho 2018

Escrito por Francisco H. C. Felix

Pesquisadores do University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center publicaram resultados de um ensaio clínico fase I mostrando que a metformina, droga usada para o tratamento de diabetes tipo II, é segura e pode ter efeito em crianças e adolescentes com leucemia linfóide aguda recorrente e refratária a outros tratamentos.

A leucemia linfóide aguda (LLA) Leucemia linfóide aguda (LLA) é um dos 4 tipos principais de Leucemia (câncer da medula óssea, órgão que produz as células sanguíneas). A LLA é mais comum em crianças e adolescentes e representa o tipo de câncer mais comum da infância. As células que dão origem à LLA são células tronco (capazes de originar vários tipos celulares diferentes) precursoras dos linfócitos, um grupo de glóbulos brancos responsável por produzir anticorpos e dirigir o sistema imunológico. Mutações nas células tronco dão origem a células cancerígenas que se multiplicam sem controle, invadindo e tomando o lugar da medula óssea normal. é a forma de câncer Câncer (lat cancer = caranguejo): grande grupo de doenças muito diferentes entre si, tendo em comum a proliferação celular incessante e desordenada, a capacidade de invadir localmente tecidos saudáveis do organismo e a capacidade de se espalhar para locais distantes (metástases). Os diversos tipos de câncer são teoricamente oriundos de uma única célula (origem clonal) a qual sofreu mutações em seu código genético. Saiba mais aqui. mais frequente em crianças e adolescentes e responsável pelo maior número de mortes por câncer na pediatria. Apesar dos avanços que permitem a cura da maioria das crianças e adolescentes com LLA, alguns pacientes apresentam recorrência. Na maioria dos casos, a leucemia recorrente é altamente resistente a várias drogas antineoplásicas Quimioterapia refere-se ao tratamento de doenças por substâncias químicas que afetam o funcionamento celular. Pode ser quimioterapia antimicrobiana, quimioterapia antiviral, quimioterapia anticâncer, etc. Popularmente, o termo refere-se à quimioterapia anticâncer ou antineoplásica, um dos tratamentos do câncer onde são utilizadas drogas capazes de induzir morte celular. As células de câncer são mais sensíveis à quimioterapia, por se multiplicarem rapidamente. Células normais também podem ser afetadas, ocasionando diversos efeitos colaterais, como a queda de cabelo. e refratária a outros tratamentos.

A metformina é uma droga usada há vários anos para tratar diabetes tipo II e que mostrou ativar a proteína quinase ativada pelo AMP (AMPK) em estudos in vitro. Ela foi capaz de causar morte em células de LLA pela inibição da resposta a proteínas mal-enoveladas (RPM) através de sua ação na AMPK. Afetando a RPM, aumenta-se a vulnerabilidade ao estresse do retículo endoplasmático (ERE), levando à morte celular. Os pesquisadores testaram, nesse ensaio fase I, se a metformina poderia induzir ERE em células de LLA resistentes e a segurança de sua associação com quimioterapia (QT) convencional no tratamento de pacientes com doença refratária.

A metformina foi administrada duas vezes ao dia por 28 dias, em conjunto com vincristina, asparaginase pegilada e doxorrubicina. Foram avaliados a resposta ao tratamento, farmacocinética, farmacodinâmica e a expressão das vias AMPK/RPM/ERE. O desenho do estudo foi escalonado 3 X 3. Um total de 14 crianças foram incluídas no estudo. A dose recomendada de metformina para estudos fase 2 foi de 1000mg/m2/dia. As toxicidades limitantes de dose foram hipoglicemia, acidose e diarréia.

Nove pacientes puderam ser avaliados para resposta. Destes, ocorreram cinco respostas completas, uma resposta parcial e uma estabilidade. A avaliação molecular mostrou que ocorreu ativação de AMPK e inibição de RPM, com indução de ERE. Os autores do estudo concluíram que a metformina realmente pode ajudar no tratamento de LLA refratária através da indução de ERE, com efeitos colaterais frequentes mas manejáveis. O próximo passo é planejar e conduzir ensaios fase II para confirmar o efeito da metformina nestes pacientes que, em geral, não tem alternativa de tratamento para sua doença.

Figura: as 3 vias da resposta a proteínas mal-enoveladas, deflagradas pelo estresse do retículo endoplasmático. Créditos Tifol CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

Esta postagem não representa sugestão de tratamento. Apenas um especialista pode judiciosamente decidir quais informações divulgadas podem modificar de alguma forma um esquema de tratamento, e de que forma.

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