Dasatinibe em crianças e adolescentes com leucemia mielóide crônica

1 Maio 2018

Escrito por Francisco H. C. Felix

No número 13 deste ano do Journal of Clinical Oncology (JCO), os resultados do maior ensaio clínico realizado com pacientes pediátricos com leucemia mielóide crônica (LMC) Leucemia mielóide crônica (LMC) é um dos 4 tipos principais de Leucemia (câncer da medula óssea, órgão que produz as células sanguíneas). É caracterizada pela proliferação de células da linhagem granulocítica sem a perda de capacidade de diferenciação. É um tipo de doença mieloproliferativa e apresenta uma aberração citogenética ocasionada por uma translocação entre os cromossomos 9 e 22. Essa translocação resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1). Ocorre a fusão de dois genes nos cromossomos 9 e 22, chamados abl e bcr. É uma doença mais comum em adultos entre 40-50 anos. tratados com dasatinibe foram publicados.

Pesquisadores de um consórcio internacional de tratamento de pacientes pediátricos com LMC, que incluiu a Dra Lucia Lee do GRAAC/UNIFESP e o Dr Carmino de Souza da Universidade de Campinas, publicaram os resultados do maior estudo da utilização de dasatinibe para o tratamento de pacientes pediátricos com LMC na fase crônica. O dasatinibe já é aprovado para o tratamento de LMC na fase crônica e um ensaio fase I Fases dos ensaios clínicos: de acordo com os objetivos de cada ensaio, pode-se classificar um estudo em Fase I (testa a segurança de uma nova droga, em geral em voluntários saudáveis, mas na oncologia em pacientes com doenças recorrentes), Fase II (testa a eficácia de uma droga, normalmente é controlado, randomizado e duplo-cego, mas em oncologia pediátrica é comum ser comparado com ensaios anteriores, sem grupo controle) e Fase III (comprova a eficácia do tratamento em grupos maiores de pacientes, de forma definitiva, sempre é controlado, randomizado e duplo-cego). prévio já determinara as doses ideais na faixa etária pediátrica.

Neste estudo fase II, 113 pacientes com LMC na fase crônica foram tratados com dasatinibe suspensão oral após diagnóstico inicial ou após desenvolverem resistência ao imatinibe. A resposta citogenética foi atingida com 3-6 meses de tratamento e a remissão citogenética completa foi de 76-92% em 1 ano de tratamento. A sobrevida livre de progressão foi de 78-93% em 4 anos.

O tratamento foi bem tolerado e nenhum evento de efusão pleural ou pericárdica Efusão ou derrame pleural é a acumulação excessiva de fluido entre as membranas que envolvem o pulmão (cavidade pleural). Derrame pericárdico é o acúmulo de líquido na membrana que reveste o coração (pericárdio). Em oncologia, podem ser eventos adversos de alguns tipos de medicamentos, como inibidores de tirosina quinase (imatinibe, dasatinibe, nilotinibe). , nem hipertensão pulmonar foi observado. Apenas 4% dos pacientes apresentou alterações do crescimento e desenvolvimento. Em conclusão, este estudo mostrou que o dasatinibe é muito eficaz e seguro em pacientes pediátricos com LMC em fase crônica.

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No mesmo número da revista, um grupo internacional de pesquisadores da Novartis publicou os resultados do primeiro ensaio clínico fase Ia em seres humanos da droga alpelisibe, um inibidor oral de fosfatidilinositol-3-quinase alfa (PI3kα).

A via de sinalização fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K)/ proteína quinase B (PKB), tamém conhecida como via de sinalização AKT, tem um papel fundamental na homeostase celular. A ativação aberrante desta via aumenta a proliferação celular, sendo envolvida com frequência no desenvolvimento do câncer. Vários tipos de tumores têm hiperativação da via PI3K/AKT, o que faz dela um alvo importante para terapias farmacológicas.

As enzimas PI3K da classe IA são formadas por duas subunidades protéicas (heterodímeros), denominadas p85 e p110. A subunidade p110 tem 3 isoformas: PIK3CA, PIK3CB e PIK3CD, diferentes entre si na regulação, ativação e nas funções. Estudos têm demonstrado que um grande número de tumores depende de mutações de PIK3CA. O uso de inibidores não específicos de PI3K em ensaios clínicos mostrou resultados modestos e um grande número de efeitos adversos. Na tentativa de melhorar os efeitos terepêuticos e minimizar os efeitos colaterais, pesquisadores desenvolveram inibidores seletivos de isoformas da subunidade p110 de PI3K.

Alpelisibe é um inibidor da isoforma PIK3CA (p110α) da PI3K. O ensaio fase Ib tratou 134 pacientes com formas avançadas de tumores com PIK3CA mutante. A dose máxima tolerada foi de 400mg 1 vez ao dia ou 150mg duas vezes ao dia. Cinquenta por cento dos pacientes obtiveram estabilização da doença, enquanto 6% tiveram resposta objetiva (remissão total ou parcial). Cerca de 13% dos pacientes apresentaram toxicidade limitantes da dose.

Os autores concluíram que este estudo mostrou que o tratamento com alpelisibe é tolerável dentro das doses especificadas e mostrou eficácia inicial promissora, dando suporte ao racional de tratar pacientes com tumores portadores de mutações de PIK3CA (PI3Kα).

PI3K/AKT

Figura: vias de sinalização envolvidas na apoptose celular, incluindo a via PI3K/AKT. Créditos cybertory, CC BY-SA 3.0.

Esta postagem não representa sugestão de tratamento. Apenas um especialista pode judiciosamente decidir quais informações divulgadas podem modificar de alguma forma um esquema de tratamento, e de que forma.

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